Развитие резистентности ВИЧ зависит от состава первичного режима антиретровирусной терапии

Антиретровирусная терапия была бы идеальным решением проблемы ВИЧ инфекции, если бы не две опасности, подстерегающие начинающих ее больных, –  побочные явления и резистентность ВИЧ. Проблема резистентности ВИЧ поднимается в каждом рандомизированном испытании антиретровирусных препаратов, однако такие исследования являются относительно краткосрочными, малочисленными,  а их участники зачастую имеют значительно более высокую приверженность терапии, чем больные в реальной жизни. Таким образом, обсервационные исследования являются основным источником знаний о тенденциях в резистентности ВИЧ при современной АРТ. Британские исследователи проанализировали на предмет резистентности ВИЧ большую сводную когорту больных, принимающих участие в известном исследовании United Kingdom Collaborative HIV Cohort Study (UK CHIC). Их результаты опубликованы в одном из последних номеров журнала Clinical Infectious Diseases.

Методы и ход исследования

В исследование UK CHIC входят ВИЧ инфицированные больные, наблюдающиеся в 11 ВИЧ центрах Великобритании. Сбор данных производится в процессе обычной медицинской помощи. В данный анализ включались больные, которые начали АРТ в 1998 г. и позднее, и получали стандартную АРТ, состоящую из двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и либо усиленного ритонавиром ингибитора протеазы (ИП/р), либо ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ). Данные о результатах тестов на резистентность исследователи получали из UK HIV Drug Resistance Database, базы данных, в которой хранятся сведения практически обо всех анализах на генотипическую резистентность ВИЧ, проведенных в Великобритании.  Исследователи ставили целью определить частоту развития вирологической несостоятельности АРТ (два последовательных показателя вирусной нагрузки [ВН] > 400 копий/мл через ≥ 6 месяцев терапии) и резистентности ВИЧ.

Результаты

В анализ был включен 7891 ВИЧ инфицированный больной, из которых 6468 (82%) начали АРТ с ННИОТ-содержащего режима, а 1423 – с ИП-содержащего режима.
Исследователи определили, что к 8 году АРТ вирологическая несостоятельность в тот или иной момент времени отмечалась у 28% больных (95% ДИ 27%-31%), а резистентность ВИЧ – у 17% больных (95% ДИ 15%-19%). Абсолютное число больных, у которых была определена какая либо мутация резистентности, составило 798 (10%).
Исследователи обнаружили, что у больных, которые начали АРТ, содержащую ННИОТ, мутации резистентности к ННИОТ развивались значительно чаще, чем мутации резистентности к ИП у больных, начавших АРТ с режима, содержащего ИП/р. При этом частота резистентности к НИОТ не различалась в группах больных, начавших АРТ с ННИОТ-содержащего, либо с ИП-содержащего режимов.

Кумулятивная вероятность развития за 8 лет терапии любой мутации резистентности,  ≥ 1 мутации резистентности к НИОТ,  ≥ 1 мутации резистентности к ННИОТ и  ≥ 1мутации резистентности к ИП составила соответственно 17%, 14%, 15% и 7%. То есть частота мутации резистентности к ИП развивались более чем вполовину реже, чем мутации резистентности к ННИОТ (скорректированный относительный риск 0,36; р< 0,001).

Другими факторами, независимо связанными с более низким риском развития мутации резистентности ВИЧ, были более старший возраст и женский пол. С более высоким риском развития мутаций резистентности были в свою очередь связаны более низкий исходный (на момент инициации АРТ) уровень CD4 клеток и более высокая исходная ВН.

Исследователи проанализировали риск развития резистентности ВИЧ к отдельным препаратам и их сочетаниям. Они определили, что пара НИОТ зидовудин-ламивудин является наиболее безопасной в плане развития резистентности и по сравнению с ней скорректированный относительный риск (СОР) развития резистености составил 2,26 (р<0,001) для сочетания диданозин-ставудин, 1,52 (р<0,001) – для сочетания тенофовир-ламивудин и 2,7 (р<0,001) – для сочетания тенофовир-диданозин.  В группе ННИОТ резистеность  реже всего развивалась при приеме эфавиренца (сравнительный СОР для невирапина  - 1,98 [р<0,001], а для ампренавира – 3,75 [р=0,03]).

До начала АРТ мутации резистентности ВИЧ к ИП или к ННИОТ отмечались у 4% больных. Как ожидалось, в данной подгруппе была значительно повышена как вероятность развития вирологической несостоятельность терапии (СОР 2, 03; р<0,001), так и вероятность последующих положительных тестов на мутации резистентности (СОР 5,03; р<0,001). При этом у больных, которым не проводилось тестирование  ВИЧ на резистентность до первичного назначения АРТ, не наблюдалось ни повышенного риска вирологической неудачи терапии, ни повышенного риска развития мутаций резистентности. Исследователи также не нашли данных о повышенном риске резистентности ВИЧ у внутривенных наркоманов по сравнению с гомосексуальными мужчинами.  

Выводы

Авторы исследования констатируют, что вирологическая несостоятельность АРТ в течение первыъ 8 – 10 лет терапии отмечалась у трети больных и часто сопровождалась развитием мутаций резистентности ВИЧ. Причем частота появления мутаций резистентности была ниже у больных, начавших АРТ с ИП-содержащего режима по сравнению с ННИОТ-содержащими режимами. Основными ограничениями исследования авторы называют низкую долю участников исследования, которым был проведен анализ на мутации резистентности ВИЧ, а также отсутствие данных о приверженности терапии.

В редакторском коментарии к статье доктор Harrigan из Ванкуверского ВИЧ-центра пишет, что уникальное сотрудничество больших и долгосрочных исследований UK CHIC и UK HIV Drug Resistance Database обеспечило маскимально возможное на сегодняшний день качество исследования эпидемиологии резистентности ВИЧ. Однако исследование имеет и недостатки. Так, например, по сравнению с концом девяностых значительно изменился состав стандартных режимов АРТ, в частности – пар НИОТ. Другим недостатком исследования является то, что несмотря на длительность наблюдения, при анализе данных не учитывались замены препаратов в составе АРТ. В целом же данный анализ принес ценную информацию о нынешнем положении дел и его результаты будут являться точкой отсчета/сравнения для будущих исследований.

Источник

The UK Collaborative Group on HIV Drug Resistance and UK CHIC Study Group. Long-Term Probability of Detecting Drug-Resistant HIV in Treatment-Naive Patients Initiating Combination Antiretroviral Therapy. Clinical Infectious Diseases 2010; 50(9):1275–1285. Medline абстракт.

www.medicusamicus.com
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com, «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке» (адрес в интернете medmir.com)